در حال حاضر سرطان دومین علت مرگ میر در ایالات متحده آمریكا پس از بیماری های قلبی–عروقی می باشد و شیوع آن همچنان در حال گسترش است (89). اكثر محققین امروزه بر این عقیده اند كه تشخیص صحیح و زود رس سرطان كلید درمان موفق آن است ، تغییرات سلول طی رشد، تغییرات سازشی و برگشت پذیر است اما سرطان نتیجه تكثیر غیر طبیعی سلولهای نئوپلازیا است كه منجر به تشكیل توده سلولهای غیر طبیعی نئوپلاسم (تومور) می شود، مفهوم سرطان یعنی رشد كنترل نشدهای كه منجر به ایجاد حالتی می گردد كه در آن زمان چرخه سلولی سلولهای سرطانی كوتاهتر از همان سلولها در حالت طبیعی است. با سرطانی شدن یك سلول، این سلول با دریافت حداقل محرك های طبیعی به تقسیم خود ادامه می دهد. در این میان سرطان تخمدان از عمده سرطان های زنان به شمار می رود. به دلیل اهمیت بیماری های سرطانی در این پژوهش سعی شده است به بررسی نقش كتوپروفن به عنوان مهار كننده انتخابی آنزیم های سیكلواكسیژناز در بروز سرطان تخمدان در موش صحرایی ماده نژاد ویستار پرداخته شود.
1-1 سرطان چیست ؟
سرطان در معنای واژه ای به فارسی یعنی چنگار یا خرچنگ و اولین بار بقراط این واژه را برای این بیماری به كار برده است. سرطان اصطلاحی برای اطلاق به گروهی از بیماریها است که در آن سلولهای غیر طبیعی بدون کنترل تقسیم میشوند و میتوانند به سایر بافتها تهاجم کنند. سلولهای سرطانی میتوانند از طریق خون و دستگاه لنفاوی به سایر نقاط بدن گسترش پیدا کنند(1). سرطان عبارتی برای رشد غیر عادی و غیر قابل کنترل است که باعث اختلال بافتی میشود. وقتی سرطانزایی رخ میدهد، سلول قبلا طبیعی سرطانی میشود. سلول جهش یافته قابلیت تقسیم سلولی غیر قابل کنترل و ایجاد تومور دارد.تومور طبق بافت یا ارگانی که از آن منشا گرفته است نامیده میشود(1).
1-2 انواع سرطان[1]
کارسینوم: تومورهای تو پری هستند که از سلولهای پوشاننده سطح اعضاء (اپی تلیال) منشا میگیرند. بیشتر کارسینوماها از اعضایی که دارای توانایی ترشح مواد هستند منشاء میگیرند(4).
:این دسته سرطانهایی هستند که از بافت همبند مثل: غضروف، استخوان و ماهیچه منشاء میگیرند. سارکوم
ملانوم: رشد سرطانی ملانوسیتها (سلول بدخیم تولید کننده رنگ دانه) هستند که میتوانند در کل بدن دیده شوند، ملانوماها بیشتر در پوست رخ میدهند(4).
لنفوم غیر هوچکین: معمولا در کل سیستم لنفاوی پخش میشوند و شامل بدخیمی کلونال( نشات گرفته از یک سلول) میباشد(4).
لنفوم هوچکین: این سرطان به صورت قابل پیش بینی و توالی مشخص از یک گروه غده لنفاوی به گروه بعدی گسترش مییابد. در این لنفوم، لنفوسیتهای غیر طبیعی و چند شکلی و سایر انواع سلولی غدد لنفاوی را درگیر میسازند(4).
لوسمی: شامل سرطانهایی است که از سلولهای تشکیل دهنده خون و سلولهای ایمنی منشاء میگیرند(4).
1-3درجه بندی و مرحله بندی تومورها:
درمان مناسب یک نوع سرطان وابسته به تشخیص و ارزیابی اولیه سرطان است. دو نوع مهم ارزیابی سرطان عبارتند از درجه بندی و مرحله بندی.
درجه بندی: بر اساس نمای میکروسکپی سرطانها میتوان آنها را طبقه بندی کرد. در این روش که درجه بندی نام دارد، درجه عدم تمایز سلولی ارزیابی میشود. هر چه توده از درجه تمایز کمتری برخوردار باشد بدخیم تر است. بنابراین تومورهای درجه 1 تومورهای تمایز یافته ای هستند که از نظر ساختاری مشابه سلولهای طبیعی انسان میباشند و از درجه تهاجم کمتری برخوردارند و رشد آهسته تری دارند. تومورهای درجه 2و3 به ترتیب دارای تمایز متوسط و کم هستند(1و4).
1-4 بدخیم شدن سرطان:
وقتی سلول “جهش یافته” تقسیم میشود، به 2 سلول جدید ” جهش یافته ” تبدیل میگردد و این فرآیند به همین ترتیب ادامه مییابد تا همان یک سلول موذی به تودهای از سلولها که تومور[2] نامیده میشود، تبدیل میگردد. گاهی این تومورها، خوش خیم بوده و رشد نمیکنند. ولی در صورتی که سلولهای تومور رشد کنند و تقسیم شوند و سلولهای طبیعی اطراف خود را از بین ببرند و به نقاط دیگر بدن هم دستاندازی کنند، تومور بدخیم محسوب میشود. بزرگترین خطر تومورهای بدخیم، توانایی آنها در حمله به بافتهای سالم و پخش شدن در بدن است و این همان متاستاز سرطان است. هر چه تومورها رشد کنند و بزرگتر شوند، جلوی رسیدن مواد غذایی و اکسیژن را به سلولهای سالم میگیرند و با پیشرفت سرطان، سلولهای سالم میمیرند و عملکرد و سلامت بیمار از بین میرود. اگر جلوی این فرآیند گرفته نشود، سرطان به مرگ میانجامد(2و4).
1-5 منشاء سرطان:
بدن از انواع سلولها تشکیل شده است، این سلولها به شیوهای کنترل شده رشد میکنند و تقسیم میشوند تا سلولهای بیشتری تولید کنند که برای سالم نگه داشتن بدن لازم است. اما گاهی این فرایند منظم به هم میخورد، ماده ژنتیکی یا DNA سلول ممکن است آسیب ببیند یا تغییر کند و در آن جهشهایی رخ دهد که بر رشد و تقسیم طبیعی سلول اثر بگذارد هنگامیکه این واقعه رخ دهد، این سلولها هنگامیکه باید بمیرند، از بین نمیروند و سلولهای جدیدی تشکیل میشوند که بدن به آنها نیازی ندارد، این سلولهای اضافی ممکن است تودهای را تشکیل دهند که تومور نامیده میشود(1).
1-6تقسیم بندی تومورها :
تومورها با دو ویژگی شناخته می شوند ، یكی منشاء تومور یعنی بافتی كه تومور در آن ظاهر می شود ، ویژگی دیگر چگونگی رشد و تكامل تومور است(4). تومورها دو نوع هستند ، خوش خیم و بد خیم ، یاختههای تومورهای خوش خیم رشد چندانی ندارند و به دیگر نقاط بدن هم پراكنده نمی شوند . لیپوم[3]( خالها و تومورهای بافت چربی ) كه اغلب روی شانه و گردن دیده می شوند، تومور غده چربی كه اكثرا در پوست سر تولید می شوند جزء تومورهای خوش خیم هستند(4).
1-6-1 تومورهای بدخیم[4]:
1.رشد سریعی دارند و در جریان رشد با نفوذ عمیق به داخل بافت های اطراف آن هارا نابود می كنند.
2.متاستاز[5] می دهند.
3.ساختار بافت اولیه خود را كاملا تغییر می دهند.
4.تقسیم یاخته ای ناهنجار و زیاد است.
5.یاخته ها از نظر شكل و اندازه یكسان نیستند و به ندرت دو نمونه یكسان دیده می شود.
6.یاخته ها دارای دو یا چند هسته به اندازه های متفاوت هستند(2).
1-5-2 تومورهای خوش خیم[6] :
1.معمولا رشد كندی دارند و همین طور كه رشد می كنند بافتهای مجاور را كنار می زنند.
2.متاستاز نمی دهند.
3.ساختار بافت اولیه حفظ می شود.
4.تقسیم یاخته ای در حد تقسیم یاخته های بافت سالم است.
5.یاخته ها از نظر شكل و اندازه یكسان هستند.
6.یاخته ها دارای یك هسته و به شكل طبیعی هستند(2).
1-7 ویژگی های تومورهای بدخیم :
سرگذشت طبیعی یك تومور بدخیم نمادین را می توان به این مراحل تقسیم كرد:
تغییر ماهیت نئوپلاستیك[7] یك سلول، گسترش دودمانی این سلول، تهاجم موضعی و سرانجام گسترش به مناطق دور. تشكیل یك توده بدخیم و سرطانی به وسیله فرزندان همشكل سلول تغییر ماهیت یافته، فرآیند پیچیده ای است كه عوامل متعددی در آن تاثیر دارند. بعضی مثل زمان تقسیم یاخته های سرطانی به خود این سلولها بستگی دارند و برخی نیز مثل رگسازی ، نشان دهنده واكنش های میزبان به سلولهای سرطانی یا فرآورده های آنها است(61و87و98).
1-7-1 سرعت رشد سلولهای سرطانی:
زمان تقسیم سلولهای سرطانی: چرخه سلولی یاخته های تغییر ماهیت یافته نیز همان پنج مرحله سلولهای طبیعی را دارد.(G0 ،G1،S،G2،M) زمان كلی چرخه سلولی در خیلی از تومورها مساوی یا حتی زیادتر از چرخه سلولی یاخته های طبیعی است (2).
1-7-2 رگزایی[8] تومورها:
غیر از عوامل رشدی كه در خود سلولها باید آنها را جستجو كرد عوامل دیگری نیز بر رشد و نمو تومورها تاثیر می گذارند از این میان مهمترین عامل ،پشتیبانی عروقی یك تومور است (2). شواهد تجربی و بالینی فراوانی در دست است مبنی بر این كه تومورها بدون پشتیبانی عروقی هیچ گاه نمی توانند یك یا دو میلی متر ضخیم تر یا بزرگتر شوند(55،2). در حقیقت می توان پذیرفت كه توانایی برای ایجاد رگ های جدید یكی از موارد ضروری برای تومورهای بدخیم است.(چون بدون دسترسی عروق خونی هیچ توموری نمی تواند به نواحی دور دست اندازی كند)(13). مطالعات زیادی حاكی از این هستند كه تومورها خود موادی ترشح می كنند كه قادرند تمام وقایع مسئول در تشكیل مویرگهای جدید را متأثر سازند(2،13).
مواد رگساز مشتق از تومورها را می توان به دو گروه كلی و عمده تقسیم كرد(13).
1.آنهایی كه فرآورده های سلولی سرطانی محسوب می شوند.
2.آنهایی كه از یاخته های التهابی نفوذ كرده به تومورها ، حاصل می گردند(2،13).
مشخصترین اعضای گروه اول عبارتند از: عوامل رشد فیبروبلاستی[9] متصل شونده به هپارین (FGF)، این مولكولها سه عمل انجام می دهند:
یكی اینكه سلولهای اندوتلیال[10] را به محل ترشحشان فرا می خوانند، دوم اینكه آنان را وادار به میتوز می كنند و سوم اینكه باعث تولید آنزیم پروتئولیتیكی[11] می شوند كه باعث نفوذ جوانه های اندوتلیال به بستر تومور
می گردند (13،2).عوامل رگساز دیگر مشتق از تومورها شامل α-Tef و Eef می باشند.
سر دسته گروه دوم عبارت است از α-TNF، این ماده سلولهای اندوتلیال را به میتوز وا می دارد و در ضمن به مهاجرت آنها نیز كمك می كند(11).
از آنجایی كه رگسازی برای رشد و گسترش سرطانها عامل بسیار مهمی به شمار می آید توجه زیادی به علت آن و اینكه به چه ترتیبی می توان جلویش را گرفت معطوف شده است . مولكولهای رگساز زیادی هستند كه محصول پروتوانكوژن[12] هایند و در اثر وقوع جهش ها فعال می گردند(57و132). رگسازی در تومورها ممكن است در نتیجه از میان رفتن یك سد مهار كننده رگسازی نیز باشد كه یك ژن مهار كننده سرطان دستور ساخت آن را صادر كند(46و38). بنابراین چنانكه می بینیم به نظر می آید كه رگسازی و خود مختاری رشد تومورها هر دو معلول وقایع ژنتیكی مشابهی هستند.
1-7-3 متاستاز :
مشكل درمان سرطان بیشتر به علت پراكنده شدن یاخته های تومور اولیه و تشكیل تومور ثانویه در اندام های دیگر بدن است عارضه ای كه به آن متاستاز می گویند. متاستاز به معنای انتقال از یك نقطه به نقطه دیگر است . یاخته های تومور اولیه سرطانی، از راه گردش خون یا لنف به اندام های دیگر بدن منتقل می شوند و تومورهای سرطانی جدید یا ثانویه را به وجود می آورند، البته برای رشد و تكثیر تومورهای ثانویه شرایط و زمینه معینی لازم است و متاستاز در همه سرطانها یكسان نیست و بسته به نوع سرطان اندامهای به خصوصی در معرض حمله یاختههای مهاجم قرار می گیرند(4).
متاستاز برای ایجاد تومور ثانویه مراحل مختلف زیر را طی می كند:
1-7-3-1 هجوم به ماده زمینه ای خارج سلولی :
بافت ها و نسوج بدن ما به اجزایی تقسیم شده اند كه هر كدام با دو نوع ماده ی زمینه ای خارج سلولی(ECM)از یكدیگر جدا می شوند. این دو نوع ماده زمینه ای عبارتند از غشای پایه و بافت هم بند بینابینی كه هر یك از آنها از كلاژن و گلیكو پروتئین های متفاوت ساخته می شوند. یك كارسینوما نخست باید غشای پایه زیرین خود را از هم بگسلد، پس باید از میان بافت هم بندی بینابینی گذر كند و سرانجام باید خود را با سوراخ كردن غشای پایه عروق به جریان خون برساند(2). شواهدی وجود دارند حاكی از اینكه اتصال سلولهای سرطانی به لامینین[13] و فیبرونكتین[14]، برای تهاجم و دست اندازی امری ضروری است. یاختههای اپتیلیال طبیعی ،در بخش قاعدهای خود، برای لامینین غشای پایه، گیرندههایی دارند، اما تعداد این گیرندهها در سلولهای سرطانی بیشتر است(2).
دومین مرحله در تهاجم عبارت است از انهدام موضعی غشای پایه و بافت هم بند بینابینی. سلولهای سرطانی یا خودشان آنزیمهای پروتئولیتیك[15] ترشح می كنند یا یاخته های بدن میزبان را وادار به ترشح و ساخت پروتئازها می نمایند. چندین آنزیم از قبیل كلاژناز نوع IV و فعال كننده پلاسمینوژن از نوع اوروكیناز و كاپتین B در جریان این انهدام موضعی دست دارند ، كلاژناز نوع IV یك پروتئاز فلز داراست كه كلاژن نوع IV غشای پایه اپی تلیوم و عروق را تجزیه می نماید(2).
جابجایی سومین مرحله تهاجم است كه در آن سلولهای سرطانی از میان غشای پایه عبور می نمایند(6).
1-7-3-2 گسترش عروقی و سكنی گزیدن سلولهای سرطانی :
به محض اینكه پای سلولهای سرطانی به گردش خون باز شد ، در معرض تهاجم سلولهای ایمنی میزبان قرار می گیرند. در جریان خون، برخی از یاخته های سرطانی با جمع شدن به دور هم و اتصال به لوكوسیت دمای در گردش و به ویژه پلاكتها[16]، آمبولی تشكیل می دهند و به این ترتیب تا حدی از چنگ سلولهای ضد تومور میزبان می گریزند. با این حال اكثر سلولهای سرطانی به صورت جداجدا در جریان خون منتقل می شوند . فرآیند خروج این سلولهای سرطانی یا آمبولی های توموری از جریان خون شامل چسبیدن به اندوتلیوم عروق و پس از آن خروج از طریق غشای پایه به وسیله همان مكانیسم هایی كه در جریان تهاجم دست داشتند، می باشد.(2)
1-8 سرطان بیماری ناشی از تمایز غیر طبیعی:
سرطان از سلولهای مشتق شده از بافتهای طبیعی بدن تشکیل شده است. یک تفاوت مهم بین سلولهای سرطانی و سلولهای طبیعی عبارتست از عدم تمایز یابی طبیعی سلولهای سرطانی. زودرس ترین تغییرات کارسینوژنیک مشاهده شده در یک سلول بالغ تمایز یافته ممکن است باعث ایجاد سلولی با مشخصات بسیار شبیه اما تغییر یافته با سلول بالغ طبیعی شوند. به طوریکه تفاوت اولیه بین سلولهای طبیعی و سلولهای تغییر یافته به وسیله کارسینوژن در متابولیسم،آنزیمها ساختار سطح سلولی و دیگر جوانب ممکن است بسیار ظریف باشد(1). چون تشخیص سرطان و نیز طرح ریزی عوامل انتخابی مخرب سلولهای سرطانی به تفاوتهای بین سلولهای سرطانی و طبیعی وابسته میباشد، لذا استراتژیهای متکی به تشخیص و درمان نسبت به موقعیتی که تغییر بدخیمی زودرس تر در یک سلول ریشهای اولیه تر و در حال تکثیر اتفاق افتدتا حدودی متفاوت خواهند بود اگر چه که سلولهای سرطانی واجد تمایز کمتری نسبت به همتاهای بالغ خود هستند.
خصوصیات فنوتیپی سلولهای سرطانی :
سلولهای طبیعی با سرطانی شدن دچار تغییرات شاخصی در ساختار و عملكرد خود می شوند كه می توان به موارد زیر اشاره كرد:
1.اغلب سلولهای بد خیم دچار آناپلازیا[1] می شوند. طی این فرآیند تمایز یافتگی سلول كاهش یافته و ویژگی های تخصصی آنها تا حدی از بین می رود(87).
2.سلولهای سرطانی از خود اندازه ی بزرگتر با هسته ای نامنظم و هستك های پایدار نشان می دهند(87).
3.سطح سلولهای سرطانی را میكروویلوس ها و لاملا پودیاها می پوشاند (87).
4.میتوز در این سلولها افزایش یافته و میتوزهای غیر طبیعی و سلول های غول پیكر چند هسته ای نیز در بین آنها دیده می شود (87).
5.تغییرات هسته ای به دنبال ترانس فرماسیون(Trans Formation)در كروموزوم ها رخ می دهد. برای مثال اغلب سلولهای سرطانی دارای انحرافات كروموزومی از نوع آنیوپلوئیدی(Aneuploidy)(تعداد نادرست كروموزومها)و یا جابجایی(Translocation)قطعه ای از كروموزوم هستند مانند كروموزوم فیلادلفیا كه شكلی غیر طبیعی از كروموزوم است كه در نتیجه ی جابجایی قطعهای از كروموزوم 22 به كروموزوم 9 ایجاد شده است(87).
6.حذف پاسخ های آپوپتوزیس[2] یا برگ برنامه ریزی شده سلولی، آپوپتوزیس سلولهای سرطانی شده را وادار به خود كشی می كند (87).
7.كاهش سازمان یابی اسكلت سلولی یا از بین رفتن این سازمان یابی (87).
8.بروز تغییرات گسترده در سطح سلول كه توام با كاهش یا افزایش تركیبات خاص می باشد. در این حال سلولهای سرطانی پروتئینهای سطحی جدیدی به نام آنتی ژن های توموری (Associated Antigen Tumor) را می سازند(87).
9.افزایش سیالیت غشای پلاسمایی(87).
10.سیستم های جذب قندها و اسیدهای آمینه در سلولهای سرطانی به فراوانی فعال می شود(87).
11.كاهش چسبندگی سلولها به یكدیگر و به بستر كشت. به عبارت دیگر وابستگی تكیه گاهی(Anchoroge Dependence)در این سلولها كاهش می یابد و منجر به حركت آزادانه آنها در محیط های كشت و در بافت های بدن (متاستاز) می شود(87).
12.سلولهای سرطانی از خود تمایل به توده ای یا مجتمع (Agglutinate) شدن در برابر لكتین ها[3](تركیبات پروتئینی كه دارای جایگاههای متعدد اتصال به كربوهیدراتها هستند)را نشان می دهند(87).
13.كاهش اتصالات فاصله دار كه منجر به كاهش ارتباط بین سلولی می شود(87).
14.سلولهای سرطانی ، پروتئازهای ترشحی خاصی را ترشح می كنند. برای مثال یكی از پروتئازهای اصلی ترشح شده از سلولهای سرطانی ، فعال كننده پلاسمینوژن (Plasminogen Activator) است كه واكنش شكسته شدن پلاسمینوژن (پیش ساز غیر فعال) به پلاسمین [4]را كاتالیز می كند. با توجه به وجود پلاسمینوژن در غلظت بالا در محلول های برون سلولی، تبدیل آن به پلاسمین منجر به افزایش فعالیت پروتئازی این تركیب ، در پیرامون تومورهای بدخیم می شود(87).
15.برخی از سلولهای سرطانی پروتئین هایی را ساخته و ترشح می كنند كه معمولا توسط رویان ترشح می شوند، برای مثال α-فتو پروتئین(Fetoprotein–α)،پروتئینی است كه توسط سلولهای كبدی رویانی ساخته می شود و تنها به مقدار كم در افراد بالغ قابل رد یابی است،اما در سرطان كبد، مقدار این تركیب در جریان خون به طور ناگهانی افزایش پیدا میكند . آنتیژن كارسینوآمبریونیك (CEA =Antigen Carcinoembryonic) گلیكو پروتئینی در لوله گوارش رویانی و هورمون های طفل درون رحمی مانند كوربونیك گنادوتروپین (Chrionic Conadotropin) و لاكتوژن جفتی (Plocental Lactogen) توسط تومورهای انسانی ترشح می شوند(87).
16.سلولهای سرطانی توانایی سنتز و ترشح فاكتورهای رشد از جمله Eef و Ief را پیدا می كنند. ازاین رو این سلولها در محیط كشت به افزودن این فاكتورهای القاء كننده ی تقسیم نیاز دارند(87).
17.این نوع تومورها با كمك فاكتورهای رشد ترشحی خود قادر به تحریك تشكیل رگ های خونی یا رگ زایی Angiogenesis هستند. این توانایی عامل مهمی در تعیین قابلیت رشد و تهاجمی تومورها است (87).
18.در این سلولها ظرفیت رشد و تقسیم نامحدود می شود. برای مثال سلولهای طبیعی فیبروبلاست در محیط كشت در حدود 60-50 نسل به وجود می آورند و سپس تحلیل رفته، می میرند. اما سلولهای بد خیم نمی میرند. برای مثال سلولهای هلا(Hela) كه در سال 1953 از كارسینومای رحم به دست آمده است در محیط كشت بدون هیچ گونه علائمی از تحلیل در حدود ده هزار بار تكثیر شدند(87).
19.در سلول سرطانی مهار وابسته به تراكم(Denstiy Dependent inhibition) كاهش می یابد(87).
20.در سلولهای سرطانی مهار تماسی (Contacf inhibitiin) وجود ندارد ، در این حال به علت ظرفیت نامحدود رشد و تقسیم حالت چند لایه ای یا روی هم قرار گرفتن لایه های سلولی رخ می دهد(87).
21.در سلولهای سرطانی چرخه سلولی غیر طبیعی است. سلولهای سرطانی در شرایط تراكم بالای سلولها و غلظت كم سرم غذایی به رشد و تكثیر خود ادامه می دهند. اگر شرایط تغذیه ای برای این سلولها بسیار سخت گردد سلولها ترجیحا به جای ورود به G0 به طور تصادفی در
نقاط مختلف چرخه سلولی می میرند(87).
1-10 ژنهای مربوط به سرطان:
1-آنکوژنها:که در شرایط عادی در فرستادن پیام به سلول برای تکثیر نقش دارند. اختلال و تغییر در این سلولها منجر به تکثیر نامنظم سلول شده و سلول سرطانی بشمار میرود.
2-ژنهای سرکوبگر تومور: این ژنها پروتئینهای خاصی را تولید میکنند که در شرایط عادی وظیفه معکوس آنکوژنها را داشته و به سلول پیام توقف تکثیر میدهد.
3-ژنهای خودکشی:
خودکشی سلولها یا مرگ سلول یکی از مهم ترین عوامل پیچیده سلولی است که به سلول توانایی خودکشی در شرایط غیرمعمول را میدهد تا مانع شیوع تکثیر و آسیبدیدگی به سایر سلولها شود. هنگامی که ژنهای خودکشی آسیب پیدا کنند دیگر قادر به فعالیت خود برای نابود کردن سلول معیوب نبوده و سلول سرطانی است.
۴– ژنهای ترمیمی دی ان ای (DNA repairing genes) :
این ژنها مسئول ترمیم دی ان ای آسیب دیده و معیوب هستند که با ترشح پروتئینهای متفاوت زمینه ترمیم دی ان ای آسیب دیده را فراهم می کنند. اما زمانی که خود این ژن های ترمیمی دی ان ای آسیب می بینند سلول، دیگر توانایی ترمیم خود را از دست داده و اختلالات ژنتیکی و ترمیم نشدن دی ان ای منجربه سرطان میشود(4).
1-11 عوامل سرطان :
1) عوامل ژنتیكی :
2) عوامل فیزیكی : مانند پرتو افكنی، تحریك مزمن در اثر حرارت های بالا و نور خورشید(اشعه ماوراء بنفش)
3)عوامل شیمیایی : مانند تركیبات پلی سكلیك، آروماتیك (PAH)، نیتروز آمین ها، مشتقات بنزن
4)عوامل بیولوژیكی : مانند ویروسها و انگلها طبقه بندی گردیده است.
1-11-1 عوامل ژنتیكی :
تحقیقات نشان داده كه در یاختههای طبیعی و سالم، ژنهای مولد سرطان وجود دارد، این ژنها پیش تومورزا نامیده شدند و ظاهرا مسئولیت رمز كردن پروتئینهای فرمان دهندهی تكثیر یاخته را دارند و هر گونه دگرگونی و جهش در ساختار یا توالی چهار نوكلوئتید پایهی آنها موجب می گردد تا فعالیت فرمان دادن آنها مداوم شود و ایجاد سرطان كنند. این كشف از نظر فرضیه ی مبنای مولكولی سرطانها بسیار حائز اهمیت بود و به دلیل این اهمیت جایزه پزشكی سال 1989 را نصیب دو تن از كاشفین آن به نامهای مایكل بیشاپ و هارولد دارموس كرد(4).
اگر عوامل جهش زا[5] مثل رتروویروس ها، مواد شیمیایی سرطانزا و یا پرتوهای فیزیكی، مثل پرتو فرا بنفش به بخش داخلی گیرنده های عامل رشد یاخته صدمه بزنند، به دلیل صدور فرمان تكثیر، یاخته، بی وقفه به كار تكثیر شده و این تكثیر یاخته غیر قابل كنترل می شود و سرطان به وجود می آید(4).
تحقیقات آزمایشگاهی نشان داد كه رترو ویروسها می توانند پروتئین كامل را از یاخته بربایند و آنها را وارد ماده ژنتیكی خودشان كنند. این انتقال ژن به یاخته، لطمه می زند، به طوریكه یاخته، دیگر نمی تواند روند طبیعی خود را ادامه دهد و به طور عادی عمل كند. البته این تجربه ای آزمایشگاهی است و در طبیعت به ندرت اتفاق می افتد. ولی همین یافته آزمایشگاهی به پژوهشگران كمك می كند تا بتواند سایر عوامل تومورزا را شناسایی كنند. تاكنون حدود 20 نوع از این ژنهای پیش تومورزا شناسایی شده اند. این ژنها در اثر كلیهی عوامل جهش زا توالی نوكلئتید طبیعی پایه خود را در زنجیر DNA از دست می دهند. تحقیقات جدید تر نشان داده است كه نقص حاصل از جهش مولكولی، روی میتوكندریهای داخل یاخته است. ضمنا تومورزایی ژنها تنها در اثر یك جهش نیست، بلكه دهها جهش لازم است تا ژن، یاختهای را تومورزا كند، سرطان روده بزرگ در راست روده به علت رشد، آرامی كه دارند از نظر مطالعه جهشهای ژنتیكی بسیار ارزنده است (4،98).
مهم ترین عامل سرطانزایی آسیب ژنتیكی است ولی چه عواملی این گونه آسیب ها را پدید می آورند؟
به طور كلی 3 دسته عامل سرطان زا شناخته شده اند :
برای خاصیت سرطانزایی مواد شیمیایی و انرژی تابشی در آدمی مدارك مهمی در دست است. همچنین ویروسهای سرطانزا نیز در تعدادی از سرطانهایی كه بشر را مبتلا می كنند دخیل هستند(2).
1-11-2 سرطان زایی تابشی (فیزیكی):
پرتوها، صرف نظر از منبع تولید خود، سرطان زا هایی بی چون و چرا هستند. معدن چیان معادن رادیواكتیو 10 با بیشتر از بقیهی افراد به سرطانهای شش مبتلا می شوند. همچنین پیگیری بازماندگان انفجار دو بمب اتمی در شهر های هیروشیما و ناگازاكی نشان داده است كه پس از طی دوره نهفتهای به اندازه تقریبا 7 سال، میزان بروز لوسمی در آنها به نحو چشمگیری افزایش یافته است . حتی پرتو درمانی، نیز سرطان زاست و تقریبا 9 درصد آنهایی كه در دوران نوزادی و كودكی خود سرو گردنشان در معرض پرتو تابی قرار داشته سرطان تیروئید در آنها به وجود آمده است. اثر جهش زایی پرتوهای یونیزان كاملا به اثبات رسیده و معلوم شده كه مثل سرطانزاهای شیمیایی ، پرتوهای یونیزان نیز ژنهای سرطانزای Ras را فعال و ژن سركوب كننده تومور Rb را غیر فعال می كنند. از آنجایی كه دوره نهفته سرطانهایی كه در اثر پرتو تابی پدید می آیند بسیار طولانی است به نظر می رسد كه سرطان در این موارد فقط وقتی ایجاد می شود كه اولا سلولهای آسیب دیدهی اولیه در اثر عوامل محیطی دیگر دچار جهشهای بیشتری می شوند(2). اثر سرطانزایی پرتو های فرابنفش UV قابل توجه است. پرتوهای UV طبیعی، كه از نور خورشید منشاء می گیرند قادر به ایجاد سرطان های پوست هستند(ملانوماها[6]، كارسینومای سلول سنگزشی، كارسینومای سلول قاعدهای ). نور فرا بنفش روی سلولها، آثار متنوعی از خود بر جای می گذارد ولی اثری كه از همه بیشتر به سرطانزایی مربوط می شود توانایی آن برای صدمه زدن به DNA است. در افراد طبیعی DNA ای كه آسیب می بیند معمولا توسط آنزیمهای ترمیم كننده به حالت اول باز می گردد ولی در بعضی از اختلالات اتوزومی مغلوب یك یا تعداد بیشتری از این آنزیمها یا ناقص اند یا اصلا وجود ندارند و بیماران مبتلا به چنین اختلالاتی استعداد بیشتری برای دچار شدن به سرطانهای پوست دارند، به ویژه در جاهایی از پوستشان كه در معرض نور آفتاب است(2).